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低叶酸可改变小鼠精子表观基因组,并与不良妊娠结局相关

流行病学研究表明,父亲的饮食会影响后代的健康。表观遗传学信息包括DNA甲基化、非编码RNA和组蛋白修饰。它在基因表达调控中起着至关重要的作用,从而导致发育和疾病。从一代到下一代,表观基因组在配子和胚胎中被重新编程,以允许全能性和防止表观遗传错误的传播。然而,并不是表观基因组的所有区域都被重置,据推测,配子传递的表观遗传信息允许传递亲代环境暴露的信息。表观遗传的潜在机制尚不清楚,到目前为止,还缺乏支持精子表观遗传的机制证据。

DNA甲基化是研究最多的表观遗传修饰,发生在CpG二核苷酸中胞嘧啶残基的5位,对许多类型的DNA序列的遗传沉默和调控至关重要;DNA甲基化涉及到调节受亲本印记影响的基因。这些基因组甲基化模式从子宫开始在生殖系中获得,在精子发生过程中完成并传递给后代。DNA甲基化由一个DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶家族催化,并与组蛋白修饰协同调控基因表达和沉默。

人们早就知道疾病可以通过遗传层传播,但通过表观基因组遗传的新模式正在被发现。一个有机体的基因型在整个生命过程中是相对静止的,而表观基因组是高度动态的,可以适应或改变,以响应内部或外部环境。最近的研究表明,在发育的关键时期,表观基因组容易通过暴露于毒物或饮食等环境因素而引入表观突变。疾病的父系传播可以通过精子的表观遗传层发生。在人类中,男性青春期前的营养可以改变后代的存活率,以及糖尿病和心血管疾病的易患性。

膳食成分用于调节甲基化反应的甲基供体的可用性。维生素B是单碳(C1)代谢的辅酶,C1单元从甲基供体营养素中获得,用于DNA、RNA和蛋白质的甲基化。因此,调节C1代谢的药物直接或间接影响S-腺苷甲硫氨酸的水平,S-腺苷甲硫氨酸是DNA甲基化的主要甲基供体。因此,膳食叶酸水平可以直接影响细胞DNA甲基化水平,从而影响基因表达

精子发生是由精原细胞分裂,减数分裂产生单倍体精子,最后分化为成熟精子的一系列过程。在精子发生过程中,有不同于其他细胞类型发育过程中的表观遗传过程,包括基因组的大规模和活跃的去甲基化,以允许其通过DNA甲基化和组蛋白修饰的组合进行性别特异性重置。在哺乳动物配子形成过程中,一些基因通过表观遗传界限获得可遗传的分子印记,从而抑制或激活后代体细胞中来自一个亲本等位基因的表达。这些印记是在配子形成过程中以性别特异的方式建立起来的,这样基因就可以“记住”,如果在配子发生过程中,基因印记受到干扰,后代的基因表达就会受到影响。对精子DNA甲基化的检测表明,与体细胞相比,精子中存在着独特的分布。不孕症作为一种慢性疾病,常与肥胖、代谢综合征和心血管疾病并存。不育男性的精子表观基因组发生了改变,包括DNA甲基化水平的改变、印记位点的缺陷、较低的妊娠率和高频率的异常胚胎。在临床研究中,叶酸与生育力呈正相关,不孕症与叶酸代谢的关键酶5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)突变有关

我们假设叶酸的可用性将改变精子发生过程中的DNA甲基化水平,从而影响精子表观基因组和妊娠结局。利用一个在子宫内和整个生命周期中暴露于低叶酸饮食的近交系C57BL/6小鼠模型,我们发现父系饮食改变了精子DNA甲基化,并与包括出生缺陷在内的不良妊娠结果相关。值得注意的是,精子表观基因组DNA甲基化改变的位点与发育和慢性疾病相关的基因有关。这项研究首次表明,父亲的叶酸状况,而不仅仅是母亲的叶酸状况,在决定健康妊娠结局的成功方面可能同样重要

叶酸和同型半胱氨酸水平可调节主要甲基供体S-腺苷甲硫氨酸的可用性。在低叶酸或高同型半胱氨酸的情况下,甲基供体水平降低,可直接影响DNA的甲基化。叶酸代谢取决于基因变异、肥胖和饮食。它直接涉及到直接的健康影响,如生育率下降和慢性病。MTHFR在叶酸代谢中起中心作用,不可逆地将5,10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸,即叶酸的主要循环形式,为甲硫氨酸的合成提供甲基。

在美国,出生缺陷是导致婴儿死亡和发育障碍的主要原因。目前西方社会的出生缺陷率为3%;然而,43%的出生缺陷的原因仍然不明。我们认为,发育异常和妊娠损失增加可能是由于精子表观基因组的改变。在后代中观察到的大量异常与精子中与发育相关的大量基因的DNA甲基化变化相关。这些观察结果表明,男性孕前饮食和整体健康状况可能与母亲同等重要,精子表观基因组在胚胎发育中起着关键作用。精子表观基因组中存在环境敏感区,这些区域对饮食有反应,并传递了一个所谓的表观基因组图,它影响了发育,也可能影响了后代的长期代谢和疾病。这一信息为理解和预防父系遗传缺陷和潜在的代际疾病传播机制开辟了新的途径。

参考文献:Lambrot R,Xu C,Saint-Phar S et al. Low paternal dietary folate alters the mouse sperm epigenome and is associated with negative pregnancy outcomes.[J] .Nat Commun, 2013, 4: 2889.

 

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