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 几十年来,叶酸一直是生殖健康的代名词。它不仅对卵子和精子的形成很重要,而且对预防神经管缺陷也很重要。叶酸存在于许多天然食物中,如羽衣甘蓝、菠菜、芝麻菜和唐莴苣,但也以合成形式存在于某些面粉、淀粉和产前维生素中。

人们认为,如果一个人想要怀孕,而且成功了,那么每天必须认真地服用叶酸。然而,随着不孕不育领域的最新发展,这种补充品实际上被证明其风险大于益处,特别是含大剂量如4-5mg叶酸,及在某些携带亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)单核苷酸多态性(SNPs)的患者中。

MTHFR不仅参与叶酸循环,而且对一碳循环(1-CC)至关重要,主要负责甲基化。甲基化是细胞再生和生物化学调控、印记基因和表观遗传学的基础。此外,它还有助于处理参与神经递质合成的氨基酸、对同型半胱氨酸(Hcy)等化合物的解毒,以及DNA修复。然而,当MTHFR SNP存在时,这种外部供应的合成叶酸无法被完全代谢,就会积累起来,对人体带来危害。辅因子s -腺苷蛋氨酸(SAM)是甲基化的基础,一旦目标细胞甲基化,s -腺苷基同型半胱氨酸(SAH)就形成了。然后发生水解并释放Hcy,Hcy必须通过1碳循环才能防止其积累。Hcy通过负反馈机制抑制甲基化过程。这一步是至关重要的,因为同型半胱氨酸的积累不仅能够通过加速动脉粥样硬化损害血管,而且会造成高凝状态,形成血块,导致早早孕流产和反复的妊娠早期流产。

5-甲基四氢叶酸是一种活性叶酸,可以被细胞直接利用。通过服用5-甲基四氢叶酸补充剂,突变的MTHFR被绕过,细胞仍然可以获得这些关键过程所需的活性酶。此外,如果不服用合成叶酸补充剂,而是通过绿叶蔬菜摄取更多的天然活性叶酸,就不会在血液中形成有害的凝块,从而导致流产。这种活性形式的5-甲基四氢叶酸可以参与基因活化和DNA修复,以及在细胞快速生长调控和分裂过程中的胚胎发育。

据估计,世界上三分之一的人口携带SNP基因,其中10%受到影响。西班牙裔和白种人的C677T杂合突变的患病率最高,分别为48%和45%,而非裔美国人的患病率较低,为24%。意大利南部也有较高的T677T和C1298C纯合突变人群,患病率分别为25%和12.5%。在研究最多的纯合突变中,纯合T677T亚型携带者比未发生突变的人产生的甲基叶酸少75%,而纯合C1298C亚型携带者产生的甲基叶酸少17%。如下表:

过量的合成叶酸在体内累积现在被认为是有害的。未代谢合成叶酸的增加除了会导致胎儿死亡外,还会导致许多其他问题。首先,它可以通过使自然杀伤细胞失调导致免疫功能障碍。过量的合成叶酸降低了它们原有的细胞毒性作用,从而导致肿瘤的发生。合成叶酸的增加与白血病、结肠直肠癌和前列腺癌的加速发展有关。在最近美国和加拿大的一项大型临床试验中,对有结肠直肠癌病史的患者给予1毫克合成叶酸补充剂,在3-5年的跟踪标记期间,侵袭性结直肠腺瘤或既往病变进展风险增加了67%,并且至少有3个结直肠腺瘤和前列腺癌的风险增加了2倍以上。

此外,在药理学中一个已知的因素,过量的合成叶酸实际上可以与所有叶酸天然受体的结合竞争并阻止其结合,从而导致调节功能下降。这导致了一个伪MTHFR突变,对于一个可能是纯合子并完全缺乏MTHFR酶的人,会导致同样的问题(特别是血液Hcy升高)。这对于服用抗叶酸化疗药物如甲氨蝶呤并辅以合成叶酸治疗的患者尤为重要。然而,在很大程度上,它破坏了药物的作用,诱导目标物被移除,让恶性细胞有时间入侵和扩散。

合成叶酸不应再被作为普遍使用的补充剂,尤其对携带MTHFR单核苷酸多态性的人。在这些患者中,必须使用活性5-甲基四氢叶酸,剂量为每日400-800mcg,绕过突变酶,从而发挥作用,获得叶酸的全部益处。因此,产前维生素中5-甲基四氢叶酸取代合成叶酸应被认为是普遍有益的。

 

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