我国各省市叶酸代谢障碍基因分布调查结果

我国各省市叶酸代谢障碍基因分布调查结果

高同型半胱氨酸血症（HHcy）是一种以血浆高浓度同型半胱氨酸（Hcy）为特征的疾病，它与许多疾病的风险增加有关，包括血管和神经退行性疾病、妊娠并发症、男性不育、出生缺陷、糖尿病、肾脏疾病、骨质疏松症、神经精神病疾病和癌症。血浆Hcy水平受环境因素和遗传因素的影响。主要环境因子包括维生素叶酸、维生素B12、B6和B2。主要遗传因素是同型半胱氨酸代谢酶基因的多态性，如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T和A1298C。

MTHFR在催化5,10-亚甲基四氢叶酸不可逆还原为5-甲基四氢叶酸中起关键作用，该四氢叶酸作为维生素B12依赖的同型半胱氨酸再甲基化为甲硫氨酸以及嘌呤、DNA和RNA的合成的甲基供体。C677T多态性是碱基对677处的C-T转换，导致丙氨酸被缬氨酸的取代。这种多态性编码了一种不耐热的变体，它能使酶活性降低65%，并增加血浆总同型半胱氨酸（tHcy）水平，尤其是在低叶酸饮食条件下。A1298C多态性是碱基对1298处的A到C的转换，导致谷氨酸被丙氨酸的取代。A1298C多态性也会导致酶活性降低，但程度低于C677T多态性。A1298C和C677T多态性的组合杂合度与酶活性降低、血浆同型半胱氨酸浓度升高和血浆叶酸水平降低有关。

两种多态性在不同的地理区域和民族中的流行程度不同。例如，MTHFR 677T等位基因频率通常在欧洲高（24.1-64.3%），在非洲低（0-35.5%）。MTHFR 1298C等位基因频率在亚洲约为20-70%，在欧洲约为24-46%，在美国约为0-15%。造成这些分布差异的原因尚不清楚，可能涉及遗传和环境因素。

迄今为止，对这两种多态性的研究主要集中在欧洲和北美的人群中，而这些多态性在中国人群中的分布数据有限。汉族是中国56个民族中最大的民族，占总人口的92%。汉族人口从北到南分布广泛。由于中国地理、社会和饮食的高度多样性，我们假设这些多态性在居住在不同地区的中国汉族人群中的患病率不同。在这项研究中，我们显示了MTHFR C677T和A1298C多态性在来自10个地理区域的15357名中国汉族成年人中的患病率。

在2008年10月至2011年2月期间，共有13473名无血缘关系、明显健康的妇女（年龄在19岁至45岁之间，平均年龄为2764岁）被招募到当地妇幼医院接受孕前护理。这些医院分别位于山东、河南、陕西、江苏、湖北、四川、云南、广东和海南省。另外，选取天津市大港油田总医院1884名健康受试者（男952人，女932人），年龄18～47岁（平均2665岁），探讨性别间多态性的患病率是否存在差异。

本研究所涉及的10个种群，按照长江流域为代表的划分，分为北方和南方两大类。北部组包括山东（n=1051）、河南（n=2661）、天津（n=932）和陕西（n=3090）人口，南部组包括江苏（n=477）、湖北（n=475）、四川（n=2108）、云南（n=106）、广东（n=125）和海南（n=3016）人口。

MTHFR C677T等位基因及基因型的地理分布

MTHFR C677T多态性的等位基因和基因型频率按地理区域分列，发现10个人群中677T等位基因（P＜0.0001）和677TT基因型（P＜0.0001）的患病率存在显著的异质性。例如，677T等位基因和677TT基因型的频率从海南的低值（分别为24.0%和6.4%）增加到广东、云南、四川、湖北和江苏的中间值（分别为28.5-43.5%和8.3-19.7%）到天津陕西的较高值（分别为54.3-60.2%和30.4-37.0%），河南，山东达到峰值（分别为63.1%和40.8%）。677T等位基因和677TT基因型的患病率从南到北呈明显上升趋势。677T等位基因频率和677TT基因型频率在北方显著高于南方（P=0.0105和P=0.0103）。综合所有人群，中国汉族人群677TT基因型和677T等位基因频率分别为23.2%和45.2%。

MTHFR A1298C等位基因和基因型的地理分布

1298CC基因型频率在不同人群间差异显著（P＜0.0001），1298C等位基因频率在不同人群间差异显著（P＜0.0001）。地理上，与C677T不同，A1298C多态性的分布呈现相反的趋势：由北向南增加。例如，1298C等位基因和1298CC基因型频率在山东较低（分别为13.1%和1.4%），在江苏、湖北和四川为中等（分别为17.8-20.7%和3.7-5.0%），在海南较高（分别为25.7%和6.7%）。1298C等位基因频率和1298CC基因型频率在南方显著高于北方（P=0.0201和P=0.0389）。在总样本中，1298CC基因型和1298C等位基因频率分别为3.9%和18.4%。

MTHFR C677T多态性的性别差异

收集天津市1884份样本，探讨MTHFR C677T多态性的性别差异。对于MTHFR 677T，男性和女性的677T等位基因频率分别为53.7%和54.5%。677TT基因型在男性和女性中的频率分别为29.3%和30.4%。677T等位基因和677TT基因型频率在男性和女性之间没有显著差异（P=0.6321和P=0.6157）。

除了这些地理上的差异，以前有人认为677T等位基因频率在各民族之间也有差异。汉族受试者677T等位基因频率平均为45.2%，低于土家族（55.0%）和拉祜族（50.0%），高于杜阿尔族（38.9-45.0%）、畲族（40.0%）、锡伯族（37.6%）、赫哲族（35.0%）、维吾尔族（31.3%）、哈萨克族（30.3%）、回族（29.8%）、吉尔吉斯族（28.6%）、傣族（10-27.2%）、和基诺族（21.9%）。在全球范围内，677T等位基因在欧洲人中的流行率为24.1%到64.3%，在北美为6-64.3%，在南美洲为2-48.7%，在非洲人中为0-35.5%，在西伯利亚人中为8-31.5%，在大洋洲的人口中为2.9-28.6%。结合我们的数据，677T等位基因在亚洲的频率在2%到63.1%之间。

最近，一些研究者假设紫外线（UV）辐射可以通过叶酸的光解作用影响MTHFR C677T多态性的分布模式。肤色较浅和暴露于紫外线下对677T等位基因携带者不利，因为它们对叶酸状况有不利影响。然而，紫外线假说仍然不能解释为什么肤色较浅、紫外线照射较少、饮食中叶酸摄入量较低的北方人叶酸缺乏症和677T等位基因频率高于南方人。在我们的研究中观察到的地理梯度的原因还不清楚，其他一些因素，如人类历史上的进化和迁徙，也可能是原因。应进一步研究影响多态性的遗传、营养、环境和人口统计学因素，以解释其在中国的分布格局。

MTHFR A1298C多态性的分布研究数量不如C677T，在全球范围内，1298C等位基因频率在亚洲为10%-70%，欧洲为24%-46%，非洲为13%-32.2%，美国为0%-15%。1298C等位基因频率在山东为13.1%，海南为25.7%。综上所述，我们研究的平均频率为18.4%，远远低于之前报道的3个汉族（新疆41.7%，福建68.6%，四川70.8%）和9个少数民族（哈萨克族25.0%，锡伯族25.3%，汉族28.3%，吉尔吉斯23.8%，水族42.4%，维吾尔族43.3%，基诺族44.6%，傣族47.8%，回族48.4%）。

这些多态性在我们的研究和发表的报告之间分布差异的原因仍然不清楚。这些差异可能源于研究设计的差异或受试者年龄的差异，也可能源于部分民族混合。此外，遗传漂变、生活环境、基因-基因和基因-环境相互作用可能影响这些多态性的种群分布。

参考文献：Yang B, Liu Y, Li Y, Fan S, Zhi X, et al. (2013) Geographical Distribution of MTHFR C677T, A1298C and MTRR A66G Gene Polymorphisms in China: Findings from 15357 Adults of Han Nationality. PLoS ONE 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917

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