口服叶酸治疗高胆固醇血症相关的血管生成障碍

Release date：2020-03-18 08:09:34 Click volume:260

口服叶酸治疗高胆固醇血症相关的血管生成障碍

高胆固醇血症（HC）是动脉粥样硬化性血栓性疾病的既定危险因素，与内皮功能障碍有关，其特征是内皮依赖性血管舒张功能受损（即EDNO释放）。近年来，HC对血管功能的不良影响已扩展到血管生成过程中。例如，HC损害缺血诱导的血管生成，血管生成是由内源性EDNO生成减少介导的。

增强周围动脉闭塞性疾病患者的侧支血管形成和血管生成是减少缺血诱导的组织损伤的重要策略，被称为“治疗性血管生成”。各种细胞因子刺激新生血管生成缺血灶，其中内皮细胞的迁移和增殖是重要的事件。我们和其他研究者报道内皮源性一氧化氮（EDNO）是血管生成的重要调节因子。例如，血管内皮生长因子诱导的血管生成被一氧化氮合酶（NOS）抑制剂减弱。我们还发现，缺乏内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因的小鼠缺血诱导的血管生成减少。

研究表明，5-甲基四氢叶酸通过再生一氧化氮的辅因子四氢生物蝶呤（BH4）来增加一氧化氮（NO）的生成，从而逆转了HC诱导的内皮功能障碍。

有研究表明，在大鼠后肢缺血模型中，缺血诱导的血管生成受到动脉粥样硬化主要危险因素HC的损害。HC大鼠血管生成受损与血浆NO、组织NO和cGMP水平降低有关，表明内源性NO生物活性降低。重要的是，本研究首次证明口服叶酸可以修复HC相关的血管生成损伤。

HC相关的血管生成损伤可能有多种机制。首先，hc介导的内皮功能障碍可能是血管生成受损的主要原因。研究表明，HC对内皮功能有损害，包括EDNO的形成，EDNO是血管生成的重要调节因子。

其次，eNOS不仅能产生NO，而且能产生超氧自由基。在生理条件下，eNOS产生NO，而在血脂异常条件下产生超氧阴离子，导致HC状态下内皮细胞氧化应激增加。此外，HC本身可能直接抑制内皮细胞的迁移和/或增殖。最近的一项研究表明氧化低密度脂蛋白抑制内皮细胞迁移。

最近的研究表明，血浆叶酸水平低与心血管疾病风险增加有关。相反，叶酸补充可保护心血管危险因素患者的内皮功能。叶酸对动脉生成/血管生成的有益作用可能有多种机制。首先，叶酸可能通过BH4的再生来恢复内皮功能，因为5-甲基四氢叶酸参与了BH4的合成，而BH4是eNOS的重要辅助因子。事实上，eNOS产生超氧阴离子的能力取决于BH4的缺乏。因此，补充叶酸后BH4的再生可能导致超氧阴离子的减少和NO的生成增加。目前的研究结果进一步支持了这一假设，即HC抑制了组织中NO和cGMP的含量，而叶酸补充则恢复了这些分子的水平。

第二，叶酸可能通过同型半胱氨酸依赖途径恢复内皮功能。研究表明，HC与高同型半胱氨酸血症有关，高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化血栓形成的危险因素，可抑制内皮功能。叶酸参与同型半胱氨酸的代谢途径，叶酸补充已被证明可降低血浆同型半胱氨酸水平。最近的一项研究确实表明，叶酸补充改善了高同型半胱氨酸血症相关的肾缺血。因此，叶酸逆转同型半胱氨酸诱导的内皮功能障碍可能是叶酸介导的HC状态下缺血诱导血管生成恢复的另一机制。

参考文献：Sasaki K I , Duan J , Murohara T , et al. Rescue of hypercholesterolemia-related impairment of angiogenesis by oral folate supplementation[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2003, 42(2):364-372.

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