叶酸作为甲氨蝶呤的补充用于类风湿关节炎的预防和治疗
Release date：2020-03-20 08:26:11 Click volume:278
叶酸作为甲氨蝶呤的补充用于类风湿关节炎的预防和治疗
甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）已成为治疗类风湿关节炎（RA）最常用的疾病修饰抗风湿药物（DMARD），并广泛应用于其他炎症性疾病。近年来，在治疗炎症性关节病方面，无论是在剂量上还是在早期干预上，MTX都有更积极的应用趋势。MTX在某些肿瘤坏死因子α阻断单克隆抗体的应用中也发挥着重要作用。
叶酸类似物氨基蝶呤于1951年首次用于治疗类风湿关节炎。到1972年，相关化合物MTX（N-10-甲基氨基蝶呤）已被证明可降低疾病活动性，随后由于其优越的疗效：毒性特征，它已成为治疗RA的首选药物。
尽管甲氨喋呤已经使用了30多年，但其治疗类风湿关节炎的确切作用机制仍然未知。甲氨蝶呤抑制酶二氢叶酸还原酶，从而耗尽还原的叶酸池，叶酸池作为1-碳部分的供体，形成代谢中间产物，包括嘌呤、脱氧胞苷单磷酸和蛋氨酸，并产生有效叶酸缺乏状态。在高剂量下，如用于癌症化疗的药物中，MTX通过干扰细胞高周转率组织中嘌呤和嘧啶的合成而起到细胞毒性药物的作用。
在治疗类风湿关节炎的剂量下，甲氨蝶呤可能通过许多细胞内途径发挥作用。当转移到细胞中时，MTX被转化成多聚体形式，促进细胞内滞留。这些细胞内多聚谷氨酸不仅是二氢叶酸还原酶的有效抑制剂，而且是许多叶酸依赖性酶的有效抑制剂，包括5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核酸（AICAR）转化酶。由此产生的AICAR的积累增强了腺苷向细胞外空间的释放。腺苷通过与中性粒细胞和单核细胞受体的相互作用发挥抗炎作用。
另一种假说认为，干扰同型半胱氨酸向蛋氨酸的跨乙基化导致S-腺苷蛋氨酸抑制多胺合成，进而可能减少由多胺（如精胺和亚精胺）代谢产生的有毒氧物质介导的炎症。甲氨蝶呤也在一定程度上调节细胞因子反应，并可能促进活化淋巴细胞的凋亡。
尽管甲氨蝶呤在类风湿关节炎中作为一种疾病改良剂有效，但在治疗开始后1年内停药的概率为30%。影响停药决定的主要因素是不良反应的发生。这些可分为轻微副作用，如口腔溃疡和胃肠道不耐受，以及主要副作用，主要是骨髓毒性和肝功能试验异常。这些副作用可能至少有一部分是由于叶酸拮抗作用所致，其中包括胃肠道不耐受、细胞减少和脱发，与叶酸缺乏状态相似。此外，叶酸缺乏被认为是MTX毒性的危险因素。甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者的细胞叶酸储备减少。红细胞平均红细胞体积（MCV）的升高与MTX毒性有关，并被认为是早期毒性的预测指标。
虽然使用叶酸补充剂来减少不良反应有理论依据，但对于服用低剂量甲氨喋呤的患者使用叶酸补充剂还没有达成共识。区域和国家在实践上的差异仍然明显。特别是，叶酸补充剂自20世纪90年代初以来已成为美国的标准做法，但在英国和欧洲的做法有所不同。英国风湿病学会二线药物监测指南指出，“常规叶酸（FA）补充剂被认为可以降低毒性”，而美国的指南建议，所有服用MTX的患者都应考虑叶酸补充剂。
20世纪90年代初，首次对甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者进行叶酸补充的随机安慰剂对照试验。在两个试验中，甲氨蝶呤的毒性由作者设计的复合毒性量表测量，在第一次试验中，每天服用1毫克叶酸的患者在6个月和12个月时分别显著减少，在第二次试验中，每周服用5毫克或27.5毫克叶酸的患者显著减少；两种叶酸剂量之间的益处没有差异。一项评估叶酸或叶酸补充益处的试验荟萃分析只能将这两个试验纳入叶酸分析。这表明补充叶酸的患者粘膜和胃肠道副作用（比值比0.21，95%可信区间0.10-0.44）的发生率显著降低。
类似地，对5个试验的荟萃分析表明，叶酸补充剂的使用减少了胃肠道和粘膜的副作用。
一项对14名服用甲氨蝶呤时血清ALT（丙氨酸转氨酶）持续升高的患者进行的小规模研究也表明，肝功能检查异常的情况有所减少，在这项研究中，叶酸使所有患者的ALT在3个月内下降。推测MTX的肝毒性可能是通过同型半胱氨酸代谢障碍介导的；最近一项对236名服用甲氨蝶呤患者的研究证实，最近一项对236名服用甲氨蝶呤患者的研究证实，在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T突变的患者中，停止甲氨蝶呤治疗的风险增加。突变基因导致5，10-亚甲基四氢叶酸向甲基四氢叶酸的转化降低，从而阻碍同型半胱氨酸向蛋氨酸的再甲基化，导致同型半胱氨酸的积累。
快速分裂的骨髓细胞对叶酸缺乏敏感，补充叶酸可以降低MTX诱导的细胞减少的风险。一个回顾性的系列研究表明，与MTX相关的血液毒性与叶酸缺乏有关。
RA患者动脉粥样硬化性血管疾病的重要性日益被认识。类风湿关节炎与三支冠状动脉疾病的死亡率增加相当，心血管疾病是导致过度死亡的主要原因。高同型半胱氨酸血症被认为是一个独立的心血管危险因素，在类风湿关节炎患者中同型半胱氨酸水平经常升高。因此，叶酸拮抗MTX已被证明通过干扰甲基四氢叶酸将同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸而导致血浆同型半胱氨酸水平升高，这是一个值得关注的问题。
叶酸和维生素B6降低同型半胱氨酸已被证明能降低早发性动脉粥样硬化血栓性疾病患者的运动心电图异常风险。
综上所述，在接受MTX治疗的RA患者中补充叶酸有可能降低肝功能测试异常的发生率，并可能降低GI不耐受和口腔炎的发生率。甲氨蝶呤治疗期间明显白细胞减少的发生率很低，一些数据表明，补充叶酸可以减少这种情况。叶酸补充抵消了与MTX治疗相关的血浆同型半胱氨酸水平的增加，并可能反过来降低心血管风险；这方面还需要进一步的研究。
根据目前的证据，叶酸可以在不影响疗效的前提下提高甲氨蝶呤的持续率。它基本上没有副作用。关于炎症性疾病患者心血管风险的新数据以及补充叶酸降低该风险的可能性为所有MTX治疗患者考虑叶酸提供了进一步的动力。
我们建议对所有接受甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者常规服用叶酸补充剂。我们建议每周服用一次，每次5毫克叶酸，在服用甲氨蝶呤的第二天早晨服用。如果仍出现不良反应，可考虑增加至每周10毫克的单次剂量。
参考文献：Whittle S L , Hughes R A . Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: a review[J]. Rheumatology(3):3.
往期精彩回顾：
