母亲低叶酸摄入合并叶酸代谢障碍增加子代唇裂风险
Release date：2020-07-16 08:08:51 Click volume:239
母亲低叶酸摄入合并叶酸代谢障碍增加子代唇裂风险
唇裂伴或不伴腭裂（CL（P））是一种常见的先天性畸形，其特征是唇、肺泡和/或腭的闭合缺陷。非综合征CL（P）的多因素病因尚不清楚。除遗传易感性外，环境危险因素可能在这些出生缺陷的发病机制中起重要作用。一些干预和病例对照研究表明，孕期使用含叶酸的多种维生素可防止CL（P）的发生和复发。叶酸是一种单碳供体；因此，它参与嘌呤和嘧啶的生物合成和同型半胱氨酸的再甲基化，后者产生DNA、蛋白质和脂质甲基化的甲基。因此，叶酸对胚胎发育过程中细胞增殖和分化所必需的几个基因的表达具有重要意义。
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢的重要酶。这种酶催化5，10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，这是叶酸的主要循环形式，也是同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸的甲基供体。已知编码MTHFR酶的基因至少有两个功能多态性：C677T和A1298C。纯合的MTHFR 677TT基因型导致热不稳定酶活性降低。这种多态性的结果是，血清、血浆和红细胞中的叶酸浓度降低，血浆同型半胱氨酸浓度升高。
对MTHFR C677T多态性与CL（P）风险的相关性进行检测的研究显示，结果不一致。只有一项研究调查了MTHFR A1298C变异与CL（P）风险的关系，但没有发现相关性。因此，我们进行了一项研究，通过病例对照比较和基于家庭设计的传播不平衡试验，研究了母亲、父亲和婴儿MTHFR C677T和MTHFR A1298C基因型、单倍型和非综合性CL（P）风险之间的独立遗传关联。此外，通过病例和对照研究了孕期补充叶酸和母亲膳食叶酸摄入量对母婴MTHFR基因型的基因环境相互作用。
该项研究表明，基因-环境相互作用孕期补充叶酸和/或饮食叶酸摄入量与母亲MTHFR 677TT和MTHFR 1298CC基因型对产CL（P）子代的风险有关。MTHFR 677TT基因型或677T等位基因和MTHFR A1298C多态性与CL（P）风险之间没有单独关联或联系。母亲孕期使用叶酸补充剂对CL（P）是一个独立的预防因素。但在之前的研究中，677TT基因型在阿根廷婴儿和其他意大利母亲中增加了CL（P）风险。
该研究同时研究了叶酸补充剂的使用与MTHFR多态性的基因-环境相互作用，并证明当母亲677TT基因型与孕期不使用叶酸补充剂同时存在时，分娩CL（P）儿童的风险增加5倍以上。母亲饮食中叶酸摄入量低，加上677TT或1298CC基因型，分娩CL（P）婴儿的风险几乎增加了三倍。677TT或1298CC基因型的母亲携带者的CL（P）风险在不使用叶酸补充剂和孕期饮食叶酸摄入量低的母亲中最为明显（分别为10倍和6倍）。
母亲的MTHFR基因型似乎比婴儿或父亲的更重要。这一发现似乎是合乎逻辑的，因为母亲在胚胎发育过程中为胚胎提供了环境，胚胎完全依赖于母亲的叶酸状态。当母体MTHFR酶活性因其中一种多态性而降低时，少部分的5,10-亚甲基四氢叶酸会转化为5-甲基四氢叶酸，传递给胚胎的量也会减少。当5-甲基四氢叶酸从母体转移到胚胎的量已经很低时，对胚胎MTHFR酶活性的额外影响似乎可以忽略不计。
低叶酸摄入导致CL（P）的机制尚不清楚。存在一些假设。当5-甲基四氢叶酸的浓度降低时，同型半胱氨酸重甲基化为蛋氨酸的过程将随之减少，可用于DNA甲基化的甲基群将减少。低甲基化可以改变与唇、肺泡和/或腭形成相关基因的转录和抑制。另一个假设是高水平的同型半胱氨酸是致畸的。
综上所述，低孕期叶酸摄入会增加后代患CL（P）的风险，这种风险在携带MTHFR 677TT或MTHFR 1298CC基因型的母亲中更为明显。
参考文献：Van R I A L M , Christl V K , Kluijtmans L A J , et al. Does the Interaction between Maternal Folate Intake and the Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms Affect the Risk, of Cleft Lip with or without Cleft Palate?[J]. American Journal of Epidemiology(7):7.
往期精彩回顾：
怀孕了进行叶酸代谢基因检测，检测结果是叶酸代谢障碍高度风险，医生说每天要吃2粒叶酸（正常都吃1粒），这样过量服用真的安全吗？
叶酸代谢异常和亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变可能是唐氏综合征的母体危险因素
