叶酸缺乏诱导人淋巴细胞非整倍体

 叶酸缺乏诱导人淋巴细胞非整倍体

非整倍体是一种与癌症和发育缺陷风险增加相关的重要遗传变化。人类组织非整倍体的原因尚不清楚，但微量营养素缺乏可能是一个重要因素。叶酸被怀疑是因为缺乏这种维生素可能导致异染色质的去甲基化，导致结构着丝粒缺陷，从而在核分裂过程中导致复制染色体的异常分布。

有学者发现，叶酸代谢异常和亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变可能是唐氏综合征（21三体）的母亲的危险因素。同时，在阿尔茨海默病患者的体细胞中，21号染色体错误分离的发生率至少是健康年龄匹配对照组的5倍。研究表明，较低的叶酸摄入量可能会产生乳腺癌的过度风险，特别是那些饮酒量高于平均水平的人。此外，17号染色体的缺失常发生在乳腺癌中，被认为是乳腺癌风险的中间生物标志物。孕前和孕期母体叶酸摄入不足与此类妊娠儿童患白血病的风险增加有关，这些白血病通常涉及17号和21号染色体的非整倍体。

叶酸是防止染色体断裂和DNA甲基化的重要微量元素。在叶酸缺乏的情况下，dUMP积累，结果尿嘧啶被并入DNA而不是胸腺嘧啶。尿嘧啶在DNA中的过量掺入不仅会导致点突变，还会导致单链和双链DNA断裂、染色体断裂和微核形成。合成蛋氨酸和腺苷蛋氨酸也需要叶酸和维生素B12。后者是维持决定基因表达和DNA构象的DNA甲基化模式所需的普遍甲基供体。叶酸的主要代谢途径如下：

叶酸缺乏可能增加17号和21号染色体非整倍体率，这与癌症、阿尔茨海默病和唐氏综合症等发育缺陷的风险增加有关。以前的研究已经表明，淋巴细胞中叶酸缺乏分别导致微核、核浆桥和核芽的形成、染色体断裂或丢失的生物标志物、染色体非对称重排和基因扩增的显著增加，这些效应不仅依赖于叶酸浓度对MTHFR活性的影响还与C677T多态性和核黄素浓度有关，核黄素是MTHFR的共同因子。

叶酸缺乏增加21号染色体非整倍体率的观察结果与其他研究结果吻合，这些研究表明母亲MTHFR C677T多态性与生育唐氏综合征婴儿的风险之间存在联系。叶酸缺乏导致21号染色体和17号染色体等其他常染色体非整倍体的可能机制包括叶酸对参与染色体复制和分离的重要元素（包括S/G2细胞周期检查点、中心体、着丝粒、动粒和有丝分裂纺锤体）的组装、结构和功能的影响。迄今为止，最好的证据是基因组甲基化改变对某些染色体（如1号、9号和16号染色体）的着丝粒功能的影响，导致它们作为微核的丧失。

Griffin提出了与叶酸缺乏诱导的非整倍体相关的另一种机制，这种机制是基于等色细胞断裂的形成和它们的错误修复，从而导致包含同源染色体的双中心染色体的形成。如果产生的核浆桥保持不变，而不是断裂，双中心染色体将合并到一个单核中，这将是有效的三体，而另一个核将是单体。此外，由于中心体和DNA复制是联系在一起的，因此，由叶酸缺乏引起的DNA损伤或核苷酸供应不足导致的细胞完成S期的任何延迟都可能导致中心体的过度复制，从而导致非整倍体。研究表明，如果DNA完全复制或损伤导致多极有丝分裂和非整倍体，中心体分裂就发生在有丝分裂过程中。

参考文献：Wang X , Thomas P , Xue J , et al. Folate deficiency induces aneuploidy in human lymphocytes in vitro—evidence using cytokinesis-blocked cells and probes specific for chromosomes 17 and 21[J]. Mutat Res, 2004, 551(1-2):167-180.

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