亚甲基四氢叶酸还原酶多态性、叶酸与癌症风险
发布日期：2020-04-16 08:43:34 点击量:455
亚甲基四氢叶酸还原酶多态性、叶酸与癌症风险
叶酸营养状况与心血管疾病、神经管缺陷、癌症等多种疾病发病风险的关系，一直是叶酸营养领域研究的热点。最近的流行病学研究表明，在北美人群中，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的常见多态性（等位基因频率高达35%）可能调节癌症风险。在一些癌症中，叶酸和其他参与MTHFR代谢途径的营养物质似乎与MTHFR多态性相互作用，进一步改变癌症风险。流行病学、动物和人类干预研究表明，叶酸缺乏会增加和减少这些疾病的风险，叶酸状态调节癌症发生的几个潜在机制与叶酸的基本生化功能的破坏有关，叶酸唯一的生化功能是介导一碳单位的转移。在这个角色中，叶酸对于S-腺苷蛋氨酸的合成至关重要，S-腺苷蛋氨酸是一种化合物，作为100多种生物甲基化反应的甲基供体，包括DNA的甲基化反应。DNA甲基化是基因表达、DNA稳定性和完整性以及突变的重要表观遗传决定因素。在DNA复制和修复中起着重要作用。DNA甲基化的异常模式、未修复的DNA损伤和DNA修复受损都与癌症的发生有关。
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的常见遗传多态性被观察到可以调节心血管疾病、神经管缺陷和癌症的发病风险。MTHFR是叶酸代谢的关键酶，催化5,10-亚甲基四氢叶酸生物不可逆还原为5-甲基四氢叶酸。其产物5-甲基四氢叶酸是血浆中叶酸的主要形式，而MTHFR的底物5,10-亚甲基四氢叶酸主要存在于细胞内。5-甲基四氢叶酸为从头合成甲硫氨酸和DNA甲基化提供甲基，而5,10-亚甲基四氢叶酸用于将脱氧脲酸转化为胸苷酸，并可氧化为10-甲酰四氢叶酸用于从头合成嘌呤。因此，5，10-亚甲基四氢叶酸对DNA生物合成和维持脱氧核苷酸库平衡至关重要。一种常见的突变（677C→T，丙氨酸→缬氨酸）已在MTHFR中被发现，这种突变导致MTHFR的热不稳定性和活性降低，“导致5-甲基四氢叶酸水平降低，5,10-亚甲基四氢叶酸积累，血浆同型半胱氨酸水平升高，以及一碳叶酸衍生物的细胞组成变化。MTHFR基因677C→T多态性的频率在种族和民族间存在差异。对白种人和亚洲人群体的分析表明，纯合子（TT）和杂合子（CT）的发病率分别为12%和50%。相比之下，非洲裔美国人TT基因型的发病率非常低。总的来说，这种突变在北美人群中非常普遍，其等位基因频率约为35%。
MTHFR的677C→T多态性被认为是心血管疾病、神经管缺陷和唐氏综合征的危险因素。在癌症风险方面，MTHFR的677C→T多态性似乎对结直肠癌的发展具有保护作用，这种与MTHFR 677TT基因型相关的保护作用只在叶酸状态良好的男性中观察到。在那些饮食叶酸摄入不足或全身叶酸缺乏，或酒精摄入过多，对叶酸代谢产生不利影响的个体中，MTHFR 677TT基因型的保护作用被完全消除，这项观察表明，在结直肠癌发生过程中，叶酸状态、酒精摄入和MTHFR 677基因型之间可能存在基因-营养相互作用。与结肠癌不同，MTHFR的677C→T多态性被观察到增加了子宫内膜癌和乳腺癌的风险。例如，MTHFR 677TT和CT基因型的个体比正常基因型（CC）的个体患子宫内膜癌的风险增加2.9倍。
一项研究表明，在MTHFR 677TT基因型的个体（特别是60岁以上的个体）中，叶酸、维生素B6、B12和蛋氨酸的低摄入量增加了结肠腺瘤的风险。综上所述，这些观察表明，参与MTHFR代谢途径的营养素可能改变MTHFR 677多态性与结直肠癌和腺瘤风险之间的关系。结直肠癌发生过程中这种可能的基因-营养相互作用提供了一个独特的机会，可以利用叶酸或参与MTHFR代谢途径的其他营养素，确定结直肠癌高危个体的理想靶群，用于化学预防。因此，MTHFR多态性为肿瘤发生中的基因-营养相互作用提供了一个范例，这是营养与癌症领域的一个新的重要课题。
参考文献：Young-In K . Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms, Folate, and Cancer Risk: a Paradigm of Gene-Nutrient Interactions in Carcinogenesis[J]. Nutrition Reviews(7):7.
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