合成叶酸掩盖VB12缺乏的机制真相

叶酸缺乏通常是由于饮食叶酸摄入不足，也可能由其他原因引起，如吸收不良综合征。叶酸缺乏的典型症状是巨幼细胞性贫血，这是一种反映红细胞DNA合成紊乱的状况。叶酸缺乏性巨幼细胞性贫血也是妊娠期常见的疾病。叶酸缺乏症的DNA合成缺陷被认为是由于在这些条件下胸腺嘧啶合成缺陷，导致尿嘧啶错误地并入DNA。

巨幼细胞贫血也是严重维生素B12缺乏的典型症状。这种情况在老年人中相当普遍，通常是维生素B12吸收不良所致。但其缺乏所导致的贫血与叶酸缺乏症是相同的。在严重的维生素B12缺乏症中，依赖于B12的蛋氨酸合酶是不活跃的，细胞液中的叶酸以L-5-甲基-THF的形式被“俘获”，以一碳代谢所需的其他叶酸辅酶形式为代价，如胸苷酸的合成，导致细胞中功能性叶酸缺乏。由于巨幼细胞性贫血的DNA合成缺陷是由诱导的继发性叶酸缺乏引起的（“甲基陷阱”假说），高浓度叶酸可导致维生素B12缺乏引起的巨幼细胞贫血患者的血液学反应。然而，叶酸在预防与维生素B12缺乏相关的严重神经系统疾病（包括脊髓变性）方面是无效的。

维生素B12缺乏症通常还未被诊断出来就可能影响相当大比例的人口，尤其是老年人。它可能与血液学症状（巨幼细胞贫血）和/或神经系统症状（痴呆、感觉异常和共济失调）有关。高剂量叶酸可能会延迟维生素B12缺乏症的血液学表现的出现，从而可能延迟对维生素B12缺乏症的诊断，导致相关的神经并发症的进展。1998年，这一担忧导致美国医学研究所将叶酸摄入量上限定为每天1000毫克（1毫克）。这个上限不适用于膳食叶酸或L-5-甲基-THF，只适用于从强化食品和补充剂中获得的合成叶酸。

在美国和加拿大，大量研究比较了未确诊的维生素B12缺乏症的发病率，这些研究通过低血浆维生素B12浓度来衡量，叶酸摄入量过高可能会“掩盖”维生素B12缺乏症状。Mills等人在美国的一个退伍军人群体中，通过红细胞压积和平均红细胞体积（MCV）测量，在没有贫血的情况下，维生素B12的浓度没有增加。然而，Ray等人报告说，在强化治疗后，加拿大老年人B12缺乏症和高叶酸浓度的患病率显著增加。Wyckoff和Ganji还发现，在强化后没有大细胞增多的情况下，血清维生素B12浓度低的受试者比例显著增加，并建议MCV不应作为强化后老年维生素B12缺乏的标志物。

在缺乏维生素B12的情况下，骨髓甲硫氨酸合酶不活跃，5-甲基-THF代谢不活跃，不能供应胸腺嘧啶合成所需的叶酸辅酶。因此，L-5-甲基-THF不能诱导这些患者的血液反应。有几项研究调查了从维生素B12缺乏症患者身上分离出的骨髓细胞对DNA合成的反应，并报告说用L-5-甲基-THF治疗不会刺激胸苷酸的合成，而普通叶酸可以。也有一项针对一个维生素B12缺乏的个体的体内研究，发现服用L-5-甲基-THF并不能掩盖维生素B12的缺乏。Gutstein等人通过口服和非肠道途径给一名患有热带痢疾、叶酸和维生素B12缺乏症并伴有巨幼细胞骨髓的女性患者服用L-5-甲基-THF。3周的治疗没有产生任何血液学的缓解，这证实了“甲基陷阱”假说。然后给药维生素B12，正如预期的那样，网织红细胞计数和红细胞压积升高（因为L-5-甲基-THF可以再次再生为THF），并且所有用于DNA合成的叶酸活性化合物都被形成。最后，Smulders等人报告说，“甲基陷阱”假说的所有特征几乎都在维生素B12缺乏症患者身上得到证实。作者比较了维生素B12缺乏和纯合患者治疗前后与叶酸代谢有关的MTHFR 677C-T多态性。与补充维生素B12后的值相比，对RBC叶酸维生素分布的分析显示RBC叶酸浓度较低，RBC叶酸中L-5-甲基-THF的比例更高，RBC L-5-甲基-THF的聚谷氨酸链长度分布略有向较短链长移动。此外，总DNA甲基化降低了22%，如L-5-甲基胞嘧啶/总胞嘧啶比率所示。与维生素B12缺乏相关的血液学改变通常发生在神经系统症状出现之前，并且在不可逆的长期神经损伤发生之前很容易治疗。

与叶酸相比，L-5-甲基-THF的长期治疗有几个优点。首先，如上所述，L-5-甲基-THF不掩盖维生素B12缺乏症状。第二，循环L-5-甲基-THF的细胞摄取受到严格的细胞控制，而不受这种细胞控制的叶酸即使在富含叶酸的受试者中也会保留。基于这些原因，可以建议L-5-甲基-THF应考虑用于长期叶酸治疗。

参考文献：Pietrzik D K , Bailey L , Shane B . Folic Acid and L-5-Methyltetrahydrofolate[J]. Clinical Pharmacokinetics, 2010, 49(8):535-548.