叶酸代谢基因突变是唐氏综合症的母体危险因素

叶酸代谢基因突变是唐氏综合症的母体危险因素

21三体或唐氏综合征是人类智力低下最常见的遗传原因，其发病率为1/600~1/1000活产儿。此外，21三体是早孕失败的主要原因。据估计，有1/150的受孕者有21三体，其中80%在妊娠早期丢失。

叶酸对核苷酸前体的从头合成是必不可少的，对于正常的细胞甲基化反应也是必不可少的。体内和体外慢性叶酸/甲基缺乏与DNA甲基化异常，DNA链断裂，染色体重组改变和染色体分离异常有关。基于这一证据，James等人（1999）提出了与叶酸代谢异常和DNA低甲基化相关的基因-营养相互作用可能会增加染色体不分离的风险。在Brown等人（1999年）的研究中，发现患有唐氏综合征的母亲血浆同型半胱氨酸水平轻度升高，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因677C→T多态性频率比对照组母亲高出2.6倍。这项研究的数据进一步表明，叶酸途径中其他基因的多态性可能会增加儿童患唐氏综合症的风险。

MTHFR催化5-甲基四氢叶酸的合成，5-甲基四氢叶酸是维生素B12依赖的同型半胱氨酸通过蛋氨酸合酶反应重新甲基化为蛋氨酸的甲基供体。蛋氨酸是合成S-腺苷蛋氨酸（SAM）的前体，SAM是DNA、RNA、蛋白质和磷脂甲基化的主要细胞甲基供体。677C→T MTHFR多态性相关的酶活性降低，增加了饮食中对叶酸的需求，以维持同型半胱氨酸正常再甲基化为蛋氨酸。所以，MTHFR多态性个体的低叶酸状态导致同型半胱氨酸升高和蛋氨酸水平降低。细胞内同型半胱氨酸的慢性升高可导致SAM与S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）的比率降低，这与抑制DNA甲基转移酶和DNA低甲基化有关。蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR）能使蛋氨酸合成酶保持活性，使同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸。MTRR的cDNA克隆导致了多态性66A→G，该多态性最近与脊柱裂风险增加有关。由于蛋氨酸合酶反应在维持正常叶酸代谢和DNA甲基化中的重要性，我们假设这种多态性可能是唐氏综合征的第二个母体遗传危险因素。

叶酸缺乏和DNA低甲基化之间的联系表明，对叶酸代谢产生负面影响的遗传和/或营养缺陷可能与不分离和唐氏综合征的风险增加有关。在本研究中，我们分析了MTHFR 677C→T多态性与唐氏综合征风险之间的关系，并首次在一个黄色人群中评估了MTRR 66A→G多态性与唐氏综合征风险之间的关系。

从64例唐氏综合征患儿母亲和70例年龄匹配的对照组外周血淋巴细胞中分离基因组DNA。应用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性检测MTHFR 677C→T、MTRR 66A→G的多态性，分析这些基因型与唐氏综合征发病风险的关系。

母亲MTHFR基因型与唐氏综合征的危险性

在所有对照母亲中，CC、CT和TT基因型的频率分别为51.4%（36/70）、41.4%（29/70）和7.2%（5/70）。所有病例母亲的相应频率分别为21.8%（14/64）、50%（32/64）和28.2%（18/64）。在一个或两个等位基因中出现MTHFR 677C→T突变与唐氏综合征患儿的风险增加3.78倍。

母亲MTRR基因型与唐氏综合征的危险性

MTRR基因型在对照人群中的分布，纯合野生型为34.3%（24/70），杂合型为48.6%（34/70），纯合突变型为17.1%（12/70）。病例母亲的相应频率为：纯合野生型15.6%（10/64），杂合型43.8%（28/64），纯合突变型40.6%（26/64）。根据基因型分层，数据显示，与纯合子正常人相比，MTRR 66A→G突变的纯合子与唐氏综合征影响妊娠的风险增加了2.81倍。

MTHFR基因型与MTRR基因型的相互作用

与对照组母亲相比，病例母亲更有可能是MTHFR突变基因型的杂合子或纯合子，并且没有MTRR突变GG基因型（26/64）。MTRR突变多态性纯合子但MTHFR突变等位基因阴性（8/64）的病例母亲风险增加2.7倍。同时存在MTHFR突变等位基因和MTRR纯合突变等位基因（20/64）与唐氏综合征相关。尽管这两种多态性的存在都比单独存在两种多态性都具有更高的唐氏综合征风险，但多态性似乎在没有倍增基因-基因相互作用的情况下起作用。

结论：MTHFR和MTRR基因突变等位基因与唐氏综合征有关，CT、TT、GG基因突变类型增加了唐氏综合征的发病风险。

参考文献：Wang S S , Qiao F Y , Feng L , et al. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome in China[J]. Journal of Zhejiang University-Science B(Biomedicine & Biotechnology), 2008, 9(2):93-99.

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