活性叶酸杂质谱系列之一：揭秘JK12A的影响
发布日期：2024-07-29 13:51:15 点击量:228
引文
6S-5-甲基四氢叶酸（6S-5-MTHF），作为叶酸在体内的主要活性代谢产物，占据人体总叶酸水平的98%以上。与合成叶酸相比，6S-5-MTHF能够直接吸收，不受二氢叶酸还原酶及5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶的代谢限制，可以迅速提升血清及红细胞叶酸水平，且不掩盖维生素B12缺乏状态，是合成叶酸的重大升级产品。然而，6S-5-MTHF的稳定性较差，易降解生成多种杂质，其中包括JK12A，其对健康的影响不容忽视。
JK12A的产生与危害
JK12A是5-甲基四氢叶酸（5-mTHF）的一种氧化产物，其化学结构为(4-((4aS,7R)-2-amino-10-methyl-4-oxo-3,6,7,8-tetrahydro-4a,7-epiminopyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-5(4H)-yl)benzoyl)-L-glutamic acid)。
研究发现，与以往文献中描述的5-甲基四氢叶酸的初级氧化产物不同，5-甲基四氢叶酸的初级降解产物是JK12A，而非之前文献中所述的4-羟基-5-甲基四氢叶酸。
JK12A的危害
急性毒性：实验表明，JK12A在小鼠中展现出极低的LD50值，表明其具有强烈的急性毒性。在2000 mg/kg的剂量下，受试小鼠在极短时间内全部死亡，尽管肝脏和肾脏未见显著病理变化，提示可能存在其他未知的毒性靶标。
免疫抑制：JK12A对T淋巴细胞增殖具有浓度依赖性的显著抑制作用，这可能进一步削弱机体的免疫功能，增加感染及疾病的风险。
胚胎发育毒性：斑马鱼模型研究显示，JK12A对胚胎生长及心脏发育具有显著负面影响。随着暴露浓度的增加，胚胎存活率显著下降，心率减缓，体长增长受限，心脏发育相关基因（如has2、hand2、nkx2.5）的表达水平显著下调，可能影响心肌细胞的再生能力，最终危及胚胎的整体发育。
这些危害表明，在5-甲基四氢叶酸的生产和应用过程中，需要严格控制JK12A等有害杂质的含量，以确保产品的安全性和有效性。
JK12A的控制
为了确保活性叶酸补充剂的安全性和有效性，严格控制JK12A的含量变得尤为重要。国际药典和标准机构已经对JK12A的含量进行了严格限制，以减少其可能带来的健康风险，如美国USP药典标准和世卫组织的JEFCA标准，均规定其含量不能超过1.0%。
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结语
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参考文献：Wang Y, Lian Z, Gu R, et al. Oxidation Product of 5-Methyltetrahydrofolate: Structure Elucidation, Synthesis, and Biological Safety Evaluation. Journal of Molecular Structure, 2024, 1316: 138909.
*专利：US10398697、JP2017-526699、AU2015311370、CN201510557500.X
